COVERSTORY II

Minimal Invasive Therapie von Brustkrebs mit Kryotherapie

von M. Fuchsjäger


Über die letzten Jahrzehnte haben minimal invasive Therapieansätze in vielen Gebieten der Medizin Einzug gehalten. Auch in der Therapie von Mamma-Tumoren steht nun dieser Paradigmenwechsel vor der Türe.

Wieso könnte minimal invasive Therapie der Mamma Sinn machen?

Durch organisierte Brustkrebs-Früherkennungsprogramme in den meisten europäischen Staaten werden immer mehr und auch kleinere, nicht-palpable Tumore entdeckt. Minimal invasive Therapie bedarf keiner Allgemeinanästhesie und keines stationären Aufenthaltes. Geringere Kosten für das Gesundheitssystem und Patientinnenwunsch stellen weitere wichtige Faktoren dar.

In-Situ Destruktion
Unter in-Situ Destruktion versteht man Tumorablation, also minimal invasive Therapie, im engeren Sinne. Tumorablation ist die Eradikation oder substanzielle Zerstörung der Struktur eines Tumors über direkte Applikation von chemischer oder thermischer Therapie. Bei der Tumorablation von Mamma-Tumoren werden thermische Therapien verwendet. Die Methoden reichen hier von Thermo-Ablation (Zerstörung durch Hitzeanwendung) mittels Radiofrequenz (RFA), Mikrowelle oder fokussierten Ultraschall bis hin zur Kryoablation (Zerstörung durch Kälteanwendung). Thermo-Ablation findet ab einer Temperatur von 50 Grad Celsius statt, wo es bereits zu einer irreversiblen Zell-Zerstörung durch Denaturierung kommt, ab 71 Grad (bis 99 Grad) kommt es zu Koagulationsnekrosen. Temperaturen über 99 Grad sollten vermieden werden, da es hier zu einem Kochen intra- und extrazellulärer Flüssigkeit mit entsprechender Gewebeaustrocknung bzw. Verkohlung kommt. Kryoablation hingegen wird mit Temperaturen zwischen -40 und -180 durchgeführt.

Kryotherapie
Kryoablation wird mit speziellen 12-17 Gauge Nadel-Elektroden durchgeführt. Durch diese strömt Argon-Gas oder flüssiger Stickstoff. Bei den Geräten, die mit Argon arbeiten werden spezielle Nadelelektroden verwendet bei denen der „Joule-Thomson- Effekt“ durch eine Umkehr der Strömungsrichtung des Argon Gases in der Nadelspitze zu Temperaturen von bis zu -180 Grad führt. Um therapeutisch effektiv zu sein muss die Temperatur im zu zerstörenden Gewebe mindestens -40 Grad betragen. Kontinuierliche Hautwärmung ist notwendig um Erfrierungen zu vermeiden. Am effektivsten ist Kryotherapie wenn mehrere Frier- und Tauphasen miteinander kombiniert werden. Helium hilft beim raschen Auftauvorgang der Argon-Gas-Methode. Die Methode mit flüssigem Stickstoff zeigt in Bezug auf Effektivität vergleichbare Daten, ein kleiner Vorteil hierbei ist, dass keine Hochdruck-Gasbehälter notwendig sind.



Kryotherapie dauert ungefähr 30-50 Minuten. Durch die niedrigen Temperaturen entsteht extra- und intrazelluläres Eis, das in weiterer Folge zu pH-Wert Veränderungen mit Protein-Denaturierung und Membranschäden zu Apoptose führt. Außerdem führt die Kälte zu lokaler vaskulärer Stase mit zusätzlicher hypoxischer Wirkung auf das Gewebe.

Erste Studien wurden seit dem Jahr 2004 publiziert. Roubidoux M. et al (Radiology 2004) therapierten 9 Patientinnen mit invasiv duktalem Karzinom und maximalen Durchmesser ˂1,8cm unter Analgosedierung. In 7 Fällen konnte eine komplette Nekrose erreicht werden. In der Studie von Manenti G. et al (European Radiology 2011) wurden 15  kleine (8±4mm) unifokale invasiv duktale Karzinome unter lokaler Betäubung therapiert. Im „treat and resect protocol“ konnte in 14 von 15 Fällen (93%) eine komplette Nekrose nachgewiesen werden. Mit einem anderen Patientinnen-Spektrum befasste sich eine Studie von Littrup P et al (JVIR 2009). Es kam hier erstmals kein „treat and resect protocol“ zur Anwendung; 11 Patientinnen mit einem Durchschnittsalter von 63 Jahren mit unifokalen invasiv duktalen Karzinomen mit Durchmessern von bis zu 5,8cm im palliativen Setting wurden mit bis zu 7 Nadelelektroden in jeweils 2 Zyklen kryotherapiert. Die Behandlung erfolgte unter lokaler Anästhesie und kontinuierlicher Hautwärmung. Über einen posttherapeutischen Beobachtungszeitraum von 18 Monaten gab es im gesamten Kollektiv kein Lokalrezidiv. Die rezenteste Studie, von Pusceddu C et al (JVIR 2014) schloss ebenso Patientinnen aus dem palliativen Setting ein. Diese hatten invasiv duktale Karzinome mit Durchmessern von 10-67 mm mit Knochenmetastasen (Stage 4). Kryotherapie wurde in zwei Zyklen mit 1-3 Nadelelektroden unter CT-Führung und Analgosedierung durchgeführt. Die Follow-up Periode betrug 13 Monate, es wurde in keinem der 17 Fälle ein Rezidiv bzw. eine Progression festgestellt.


Nahezu Schmerzfreiheit bei Durchführung unter Lokalanästhesie sowie exzellente Visualisierung des Eisballes mit US, CT oder MRT Führung sind die Vorteile der Kryotherapie.

Indikationen minimal invasiver Therapie
Unter Betrachtung der Literatur stellen sich die Indikationen derzeit wie folgt dar:
Bei kurativem Ansatz, kleine Tumore mit einem max. Durchmesser von 2 bzw. 3 cm und Patientinnen bei welchen Allgemein-Narkose nicht möglich ist. (z.B. Ko-Morbididäten, hohes Alter, erhöhtes Komplikationsrisiko) Weiters aber auch zur Unterstützung von Standard-Therapien bzw. im palliativen Setting.

Minimal invasive Therapie stellt ein alternatives Behandlungskonzept mit reduzierter Morbidität und Mortalität dar, stationärer Aufenthalt bzw. Allgemein-Narkose sind nicht notwendig. Das kosmetische Resultat kann besser, die Kosten geringer und die Dauer der Behandlung kürzer sein als bei vergleichbaren operativen Therapien.

Limitation sind große oder multizentrische bzw. oberflächen- und muskelnahe Tumore. Derzeit gibt es auch noch keine Daten zu invasiv lobulären Karzinomen bzw. in-situ Karzinome die sich als Mikroverkalkungen darstellen. Follow-up-Protokolle sind derzeit noch nicht definiert, wobei sich hier die funktionelle Analyse mittels MRT anbietet. Schließlich bedeutet die Anwendung  minimal invasiver Therapien auch einen notwendigen Paradigmenwechsel, da die „R0-Resektion“ nicht histopathologisch sondern lediglich bildmäßig/radiologisch nachweisbar ist. Ein weiterer Paradigmenwechsel entsteht jedoch auch für die Patientin. Ein tastbarer Tumor ist auch unmittelbar nach der Therapie tastbar, jedoch ist dieser nicht mehr vital und schrumpft erst über einen längeren Zeitraum auf eine geringere Größe. Somit bedarf es nicht nur Umdenken sondern auch Akzeptanz eines Tumor - wenn auch erfolgreich therapiert und koagulationsnekrotisch – weiter im Körper zu haben und zu spüren. Der nächste Schritt ist definitiv die Durchführung von Multicenter-Studien, eventuell in randomisierter Form, um den Wert dieser jungen Therapieansätze zu definieren.

In Zukunft könnten minimal-invasive Ablationstherapien bei Mammakarzinom als therapeutische Option in Kombination mit Standardtherapien ihre Berechtigung bekommen. Jede minimal invasive Therapie wird allerdings nur in Kooperation mit sämtlichen klinischen Partnern durchgeführt. Minimal-invasive Therapie darf nicht Anlass für „turf-battles“ sein, weder dass radiologische Fächer Patientinnen oder Therapiemethoden exklusiv für sich beanspruchen, noch dass klinische Diszipline Therapiemethoden, die nicht nur vielversprechend sind, sondern auch bereits zugelassen und effektiv sind verhindern. Das Gesamtmanagement von Tumorerkrankungen ist lediglich interdisziplinär unter Einbeziehung eines multidisziplinären Teams aller Fachrichtungen (Radiologie, Pathologie, Nuklearmedizin, Chirurgie, Gynäkologie, Onkologie, Strahlentherapie, etc.) möglich und sinnvoll.


Autor
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Univ.-Prof. Dr. Michael Fuchsjäger
Universitätsprofessor für Allgemeine Radiologie
Leiter: Klinische Abteilung für Allgemeine Radiologische Diagnostik
Vorstand: Universitätsklinik für Radiologie
Medizinische Universität Graz
Auenbruggerplatz 9
8036 Graz, Österreich
Email: michael.fuchsjaeger@medunigraz.at